肝臓内科

●特殊な原因による肝障害として留意すべき例

A)一夜の発熱後の肝障害例

38℃の発熱の翌日当院を受診し、肝障害を指摘された。発熱は治まり、主な肝炎マーカーなどは全て陰性で、他覚所見では特記事項はなかった。末梢血では、単核白血球の著名な増加をみとめた。EBウイルスマーカーは、VCA-IgG、VCA-IgM、EAIgGが陽性、EBNAは陰性であった。1か月後、VCA-IgMのさらなる抗体価の上昇をみとめ、EBNAは陰性を持続し、EBウイルス感染症（伝染性単核球症）と診断した。症状が一時的であり、リンパ節腫脹や咽頭症状もみられなかったことから、典型的なEBウイルス感染症の臨床症状ではなく、抗体の推移からEBウイルス感染と診断した。約2か月後、肝機能、末梢血所見ともに正常に復した。症状前、パートナーとの接触があった。

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B)高脂血症を伴う肝障害例

高脂血症と肝機能異常を指摘され受診。高脂血症に対する投薬を受けていたが、肝機能は改善しなかった。抗ミトコンドリアM2抗体が陽性であったので、ウルソデオキシコール酸（UDCA）の投与を開始したところ、高脂血症、肝機能異常ともに改善した。高脂血症は、原発性胆汁性胆管炎（PBC）が原因と考えられ、原因が不詳の高脂血症を伴う肝障害例（特に女性）では念頭におくべきである。

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C)高脂血症と気分障害を示す肝障害例

​高脂血症と肝機能異常を指摘され受診、気分障害に対する投薬を受けていた。既知の肝障害マーカーは全て陰性であったが、CKが3,000U/Lと著明に上昇し、TSHの著明な上昇、FT3、FT4の低下がみとめられ、甲状腺機能低下症による肝障害と診断した。甲状腺抗ペルオキシダーゼ抗体が陽性であった。甲状腺ホルモンの補充のため、チラージンの投与を開始したところ、約1か月でTSH、FT3、FT4は正常化し、高脂血症、肝機能も著明に改善した。軽度むくみ傾向であった顔貌も改善し、発声も力強く表情も明るくなった。高脂血症、気分障害は甲状腺機能低下との関連が推測された。筋肉痛などの症状は全くなかった。CKの高値は、筋組織におけるミクロレベルでの粘液水腫変化が推測されている。

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D)ビリルビン値の上昇が自己免疫性溶血性貧血が原因であった例

直近半年で、特に自覚症状も無く総ビリルビン値が、1.0㎎/dL＞から3.0㎎㎎/dLに上昇した。間接ビリルビン有意の上昇で、ALT,AST値は正常、肝障害のマーカーはすべて陰性であった。ビリルビン値の上昇も軽度であり、当初体質性黄疸で経過観察と考えた。しかし貧血が漸次増強し、Hb値は9.0g/dL＞を示し、フェリチン値は正常で鉄欠乏性貧血は否定的で、EPO値の上昇から腎性貧血は否定できた。直接クームス試験をチェックしたところ陽性を示し、自己免疫性溶血性貧血の診断で、血液内科へ紹介した。

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E)肝実質障害による急性肝炎が疑われたが、胆石の存在と関連する胆道系の機能不全による肝障害と診断した例

高齢の肥満女性。突然の食欲不振、掻痒感、尿の濃染で発症した。黄疸を呈し、（ビリルビン値4.0㎎/dLほど）、ALT値は中等度の上昇（400 IU/Lほど）、同時にγGTP、ALP値も上昇を示した。腹部CTで腫大した胆のうと多数の散在する結石をみとめたが、胆管系の閉塞による胆管の拡張はみとめられなかった。発熱や腹痛は無かったが、右肋骨弓下に圧痛を伴う腫大した胆のうを触知した。WBC値は正常値内であったが、分画で好中球が90％と増多、CRPは弱陽性であった。１週ほどで臨床データは急速に改善し、触知した胆のうも縮小し圧痛も改善した。飲酒・薬剤・サプリなどの摂取歴はなく、肝障害のマーカーは全て陰性で、膵酵素も正常であった。胆石の存在が何らかの機序で２次的肝細胞障害の誘因となったと考えられ、明らかな胆石発作による炎症症状がなくても、臨床検査値や触診所見から胆石の存在と肝障害の関連を考慮すべきと考えられた。肝細胞障害に比して相対的に胆道系酵素の上昇が高度でビリルビンの値の上昇を伴う場合、体型や性別も考慮すべき症例と考えられた。

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F)直腸がん肺転移の経過観察中に、胆汁うっ滞による急性肝障害を発症した、自己免疫性肝炎（AIH)・原発性胆汁性胆管炎（PBC)オーバーラップ症候群に起因する肝硬変例

高齢の男性。原疾病は手術適応外の診断で、特に化学療法などは施行せず経過観察していた。過去に肝機能のチェックを受けたことは無い。特に誘因や症状は無かったが、突然の黄疸・肝機能障害で発症した。ALT値は400IU/Lほどであったが、総ビリルビン値は8.0㎎/dLを超え、同時に胆道系酵素のγGTP,ALP値の著明な上昇をみた。IgM、IgG値も高値を示し、胆汁うっ滞型の肝障害を呈した。抗核抗体（ANA）が640倍と高値、抗ミトコンドリアM2抗体（AMA-２）も弱陽性で、低アルブミン血症を示した。肝CTは典型的は肝硬変像を示し、少量の腹水貯留も認めた。ブドウ糖補液・強力ネオミノファーゲンC（SMNC）静注に加え、ウルソデオキシコール酸（UDCA）600㎎/日およびプレドニゾロンを30㎎/日から1週間隔で漸減し5㎎/日を維持量とし経過観察している。治療が奏功し、黄疸は消失、ALT,GTP,ALP値も正常化した。一時期プレドニン投与による高血圧、低K血症がみられたが、維持量にしてからは改善している。本症例の場合、もし早い時期から肝機能や自己抗体のチェックを受け、UDCAなどで管理していたら病態の進展を抑制できた可能性があり、健診受診および必要時の肝機能の精査の重要性が示唆された。精査時には、自己抗体のチェックにより本症例の様な例の拾い上げが可能となる。男性であっても自己抗体陽性例はまれではない。本症例は現在、幸いにも原疾病の増悪はみられていないが、今後も厳重な経過観察が必要である。

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G)burnout NASHと考えられた肝硬変例

​80歳代の肥満女性。肝機能障害（ALT値200〜300 IU/L前後）、耐糖能異常（HbA1c値7.0〜8.0％）、脂質異常（中性脂肪値300〜400mg/dL）を示したため、循環器内科から紹介され受診。腹部超音波検査では、明らかな肝硬変の所見（F4相当）で、Fib４ indexも3.0〜4.0を示した。飲酒・喫煙歴はないが、若年時（30歳代）に脂肪肝を指摘されたが、放置しておいた。肝障害のマーカーはすべて陰性。生活歴から数十年の経過で非アルコール性脂肪肝（NAFLD)から非アルコール性脂肪肝炎（NASH)に進展し、現在はburnout NASHの状態で、心血管疾患に対してもハイリスクにあると推察された。ウルソデオキシコール酸（UDCA）を投与を基本に、耐糖能異常に対しメトホルミン・SGLT2阻害薬、脂質異常に対しペマフィブラートを投与したところ、HbA1c値、中性脂肪値は正常まで回復し、それに伴いALT値も正常となった。本症例は幸いに治療が奏功したが、今後も発がんの有無に留意し定期的な画像検査によるチェックと他科との連携で経過観察していく予定である。現在健診などで高頻度に発見されるNAFLD例は、NASHへの進展をも視野に入れ追跡する必要があると考えられている。また原因不詳の肝硬変例の中には本例のような、burnout NASH例の存在することを念頭に、詳細な病歴や生活歴の聴取が重要である。

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H)黄疸の原因として複雑な病態の関与が推察された症例

40歳代男性。他科からビリルビン値の上昇についてコンサルトを受けた。

慢性腎不全で週3回の血液透析を受けている。糖尿病によると思われる末梢動脈疾患（PAD)で片足切断の既往がある。現在糖尿病は服薬のみでコントロールされている。血液透析導入から3年ほど経ち、糖尿病による腎症が原因と考えられる。過去に頻回の輸血歴（40単位以上）があり、腎性貧血によるものと考えられる。ビリルビン値はここ3か月ほど前から徐々に上昇し、現在5.0 mg/dLほどであるが、直接ビリルビンが優位の上昇である。肝細胞障害によるものと考えたが、ALT、γGTP、ALPはほぼ正常値で、ヒアルロン酸やFib４ indexなどの線維化マーカーの上昇もなく、体質性黄疸も考慮すべきと考えられた。肝障害のマーカーはすべて陰性である。ここで血清フェリチン値の高度上昇（2,300 ng/mL）がみられ、茶褐色の顔貌、頻回の輸血歴があることから、ヘモクロマトーシスあるいはヘモジデローシスによる肝病変が顕性化して黄疸を呈してきた可能性を考えた。しかし、CTでは肝および脾の腫大、胸水・腹水の貯留と胆石がみとめられたが、CT値は典型的ヘモクロトーシスの所見ではなかった。また同時に直接クームス試験も陽性で、自己免疫性溶血性貧血（AIHA)の併存も示唆された。しかし間接ビリルビン優位の上昇ではなく、この病態とは解離した所見であった。肝循環障害によるうっ血肝なども含め、種々の病態が複雑に関与しビリルビン値の上昇を呈したと推察される。しかしステロイド薬や鉄キレート薬の投与、瀉血などは、血液透析施行中の現在の状態から積極的な治療適応とは考えられず、取り敢えず経過観察とした。貧血に関しては、HIF-PH薬（ダーブロック）が奏功し、進行はみられていない。

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Ｉ）C型慢性肝炎治癒１３年後に甲状腺機能低下症を発症した症例

70歳代男性。2008年10月〜2009年9月まで、C型慢性肝炎に対して、ペグインターフェロン・リバビリン（Peg - IFN + Rib）治療を受け、HCVが駆除され完治（SVR)と診断された。治療前後の TSH，FT3，FT4 値は正常で甲状腺の自己抗体（TPOAｂ，TgAb）も陰性で、総コレステロール（TC）値も正常であった。

2022年2月雪かきやスキーをしたためか、疲労感や筋肉痛を感じ血液検査をうけたところ、CPK が異常高値（1,700 IU/L）を示し、同時に TC 値 321 mg/dL、LDL-C 値 171 mg/dL と上昇をみとめた。顔貌も軽度浮腫状であった。しばし経過をみていたが、2022年5月になり特に夕方に四肢・腰の脱力感の増強を感じたため、再度血液検査を受けたところ、CPK は依然異常高値（2,234 IU/L）を示し、TC 値も高値を維持していた。甲状腺機能をチェックしたところ、TSH 88.25μ IU/mL↑，FT3 1.07 pg/mL↓，FT4 0.14 ng/dL↓と甲状腺機能低下の状態で、甲状腺機能低下症による骨格筋障害と診断した。下腿に軽度の浮腫をみとめた。即甲状腺ホルモン（チラーヂン S 50μg/日）の投与を開始した。甲状腺自己抗体（TRAb，TPOAｂ，TgAb）は陰性で、橋本病とは異なる病態が推察されたが、治療による自他覚所見および臨床検査所見の推移を観察していくこととした。なおアセチルコリンレセプター（Ach-R）抗体は陰性で、重症筋無力症は否定的であった。過去のHCV 感染や Peg-IFN + Rib の治療歴との関連は不明であるが、SVR になった場合でもこのような症例が存在することに留意すべきと考えられた。